Un gruppo di ricercatori e ricercatrici dell\u2019Universit\u00e0 di Torino e dell\u2019Universit\u00e0 del Piemonte Orientale ha identificato in una disfunzione dei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule, un nuovo meccanismo molecolare all\u2019origine della cachessia tumorale. Grave sindrome metabolica, la cachessia provoca la perdita di massa e forza muscolare e colpisce fino all\u201980% dei pazienti con cancro in stadio avanzato. <\/p>\n
L\u2019articolo, dal titolo \u201cImpaired cAMP\u2013PKA\u2013CREB1 signalling drives mitochondrial dysfunction in skeletal muscle during cancer cachexia\u201d, \u00e8 stato appena pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Metabolism.<\/p>\n
La cachessia tumorale \u00e8 una condizione complessa che accompagna numerose forme di cancro, in particolare di pancreas, colon e polmone, ed \u00e8 direttamente responsabile del 20-30% dei decessi associati al cancro. <\/p>\n
Si manifesta con una progressiva perdita di peso e massa muscolare, riduzione della forza, affaticamento e minore tolleranza ai trattamenti oncologici.<\/p>\n
Nonostante l\u2019elevata incidenza \u2013 si stima che nel 2023 circa un milione di pazienti europei ne siano sofferto \u2013 non esistono ancora terapie risolutive, a causa della complessit\u00e0 dei meccanismi molecolari che la determinano.<\/p>\n
La ricerca \u00e8 stata condotta presso il Molecular Biotechnology Center (MBC) e il Dipartimento di Biotecnologie e Scienze della Salute (DBMSS) dell\u2019Universit\u00e0 di Torino, in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Traslazionale (DiMeT) dell\u2019Universit\u00e0 del Piemonte Orientale.<\/p>\n
L\u2019attivit\u00e0 sperimentale ha coinvolto un ampio gruppo multidisciplinare, guidato da Andrea Graziani, Professore Ordinario di Biochimica dell\u2019Universit\u00e0 di Torino, e condotto da Elia Angelino, ricercatore dell\u2019Universit\u00e0 del Piemonte Orientale, e da Lorenza Bodo, dottoranda dell\u2019Universit\u00e0 di Torino, insieme a oltre venti ricercatori e ricercatrici delle Universit\u00e0 di Torino, del Piemonte Orientale, di Padova, di Milano, dell\u2019Ospedale San Raffaele e dei National Institutes of Health (NIH, USA). La ricerca \u00e8 stata sostenuta principalmente da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, nonch\u00e9 dal programma PNRR \u2013 Age-It \u201cAgeing Well in an Ageing Society\u201d.<\/p>\n
Il gruppo di ricerca ha scoperto che la disfunzione mitocondriale che caratterizza i muscoli dei pazienti cachettici \u00e8 dovuta all\u2019inibizione di una via di segnalazione intracellulare, controllata dall\u2019adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Tale via \u00e8 fondamentale per mantenere il numero e la funzione dei mitocondri nel muscolo scheletrico. Gli esperimenti, condotti con animali di laboratorio e con approcci genetici e farmacologici innovativi, hanno permesso ai ricercatori di dimostrare che riattivando la segnalazione del cAMP \u00e8 possibile ripristinare la funzionalit\u00e0 mitocondriale e la forza muscolare. Grazie alla collaborazione con l\u2019Universit\u00e0 di Padova \u00e8 stato inoltre possibile validare i risultati ottenuti anche in cellule muscolari umane in coltura e in campioni di muscolo di pazienti con carcinoma del pancreas.<\/p>\n
\u201cQuesto studio \u2013 dichiara Elia Angelino \u2013 affonda le sue radici in alcune osservazioni sperimentali che facemmo circa sette anni fa, ossia che alcuni fattori rilasciati dal tumore hanno un impatto negativo sulle vie di segnalazione delle cellule muscolari. L\u2019approfondimento di questa osservazione ci ha portati a identificare un nuovo meccanismo che aggiunge un tassello al complesso mosaico di eventi molecolari che portano alla cachessia tumorale\u201d.<\/p>\n
I ricercatori ipotizzano che la cachessia tumorale sia conseguenza di una vera e propria competizione fra il tumore e gli organi del corpo che ospitano la malattia. Il tumore dirotta verso di s\u00e9 le risorse energetiche immagazzinate nella muscolatura, per sostenere la propria crescita. In questo contesto, fattori rilasciati dal tumore nel sangue agiscono sui mitocondri delle cellule muscolari, riducendone la capacit\u00e0 di generare l\u2019energia necessaria per svolgere le funzioni proprie dei muscoli, ovvero camminare, correre, sollevare pesi, mantenere la posizione eretta, e anche respirare. Anche la respirazione \u00e8 in effetti sostenuta dal movimento di un muscolo, il diaframma, che determina il ciclo di estensione e contrazione dei polmoni durante la respirazione. Questo insieme di condizioni sono tra le principali cause della riduzione della qualit\u00e0 della vita per molti pazienti oncologici.<\/p>\n
\u201cLa novit\u00e0 di questa ricerca \u2013 spiega Andrea Graziani \u2013 sta nel fatto di aver approfondito i meccanismi molecolari che nei muscoli dei pazienti oncologici causano la perdita della capacit\u00e0 di generare energia, riducendone quindi la forza. Da tempo sappiamo che i tumori comunicano con la muscolatura mediante un ampio e ridondante repertorio di molecole messaggero, che possono essere diverse a secondo del tipo di tumore e dei diversi pazienti. Tuttavia, le fibre muscolari interpretano il messaggio ricevuto dal tumore, riducendo la capacit\u00e0 di produrre energia, mediante un meccanismo molecolare comune che il nostro gruppo ha cominciato a caratterizzare\u201d.<\/p>\n
L\u2019implicazione \u00e8 che la conoscenza di questo meccanismo offre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie farmacologiche innovative, mirate a ripristinare la segnalazione del cAMP e a contrastare la perdita muscolare nei pazienti oncologici. I risultati aprono inoltre possibilit\u00e0 di studio anche in altri contesti clinici caratterizzati da cachessia o perdita muscolare, come l\u2019insufficienza cardiaca, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), le patologie renali croniche e le infezioni virali croniche. Infine, poich\u00e9 meccanismi simili possono contribuire alla progressiva perdita di massa e forza muscolare dell\u2019anziano (in gergo sarcopenia), i dati raccolti potrebbero avere sviluppi pi\u00f9 ampi per comprendere la riduzione di forza muscolare associata all\u2019invecchiamento.<\/p>\n
\u201cLa ricerca molto spesso richiede parecchia pazienza e tempo \u2013 aggiunge Lorenza Bodo \u2013, i progressi nascono infatti da esperimenti falliti e da ipotesi da rielaborare. Per noi constatare oggi che anni di lavoro hanno prodotto risultati rilevanti per la comunit\u00e0 scientifica \u00e8 una grande soddisfazione\u201d.<\/p>\n
Lo studio rappresenta un esempio concreto di come la ricerca di base condotta nei laboratori universitari possa generare nuove conoscenze con potenziali ricadute cliniche. La collaborazione fra Universit\u00e0 di Torino, Universit\u00e0 del Piemonte Orientale e i partner nazionali e internazionali sottolinea il valore della cooperazione inter-istituzionale nella costruzione di percorsi di ricerca integrati, capaci di coniugare biologia molecolare, medicina sperimentale e innovazione terapeutica.<\/p>\n